SINTEZA UNOR INHIBITORI DE PROLIFERARE A CELULELOR DE CANCER ÎN BAZA DERIVAŢILOR 4`-AMINOACETANILIDEI CE CONŢIN SULF

Abstract

În ultima perioadă, o atenție sporită se acordă arilizotiocianaților, tioureelor mono-, di- și trisubstituite, tiosemicarbazidelor și derivaților lor [1], precum și compușilor heterociclici cu grupe tioamidice [2]. La unii dintre aceștia s-a depistat un spectru larg de activități biologice [3-5]. Derivații acetanilidei (I) și (II, III) sunt cunoscuţi ca medicamente cu proprietăți analgezice, antiinflamatorii și antipiretice:unde X = H (acetanilidă); -OH (acetofen); -OC2H5 (fenacetină).Compusul cu un fragment structural comun, cu conținut de sulf, se utilizează în medicină la combaterea tuberculozei.S-a constatat că introducerea grupei tioamidice (-NH-CS-) în unii compuși organici conduce la noi activități biologice și lărgește domeniul de utilizare. Am avut ca scop modificarea grupei amine în N-(4-aminofenil)acetamidă pentru a obține noi derivați cu grupe tioamidice în diferite forme structurale, dar cu păstrarea fragmentului CH3CONH-C6H4-, pentru a elucida dependența activității biologice de structura compusului. N-{4-[(Dimetilcarbamotiol)amino]fenil}acetamida (1) este cunoscută. Ea a fost obținută la încălzirea N-(4- aminofenil)acetamidei în dimetilformamidă (DMF) cu disulfura de tetrametiltiuran (DTMT), conform reacției:Produșii de reacție se tratează cu acid clorhidric concentrat, în care se dizolvă acetamida 1, iar sulful se izolează prin filtrare, la neutralizarea soluției se obține acetamida 1 (87%). În soluția apoasă a fost depistată H2N-C6H4-NHCSN(CH3)2 (3-(4-aminophenyl)-1,1-dimethylthiourea). Pentru perfecționarea procedeului, am exclus utilizarea acidului clorhidric concentrat care favorizează parțial hidroliza pe grupa CH3CONH-. Din amestecul reactant după diluție cu apă (1:1) și răcire se izolează acetamida 1 cu un randament de 86%. Purificarea acetamidei 1 de sulf este mai eficientă, dacă la sfârșitul reacției se aplică distilarea solventului și extragerea sulfului din amestec cu benzen, randamentul constituind 93%. În continuare, au fost cercetate diferite transformări chimice ale acetamidei 1, conform schemei de mai jos. Majoritatea 1,1-dimetil-3-ariltioureelor la refluxare în xilen timp de 8 ore formează arilizotiocianați cu randamente de 70-95%. Reacția este reversibilă și necesită eliminarea dimetilaminei din masa de reacție. S-a constatat că, în condiții similare, acetamida 1 nu reacționează, probabil, din cauza legăturilor de hidrogen mai puternice între substrat și dimetilamină.Folosirea unor reactanți cu caracter acid (clorură de hidrogen, anhidridă acetică, clorură de acetil) capabili să capteze dimetilamina permit efectuarea procesului în benzen la reflux. În baza acetamidei 3 și unor compuși carbonilici, cum sunt: piridin-2-carbaldehida, 1-(piridin-2-il)etanona și aldehida salicilică au fost obținute tiosemicarbazonele 4, 5, 6 cu randamente satisfăcătoare.